Luitenant-generaal Shepherd is de commandant van zowel de Task Force 141 en de Army Rangers, en wordt een antagonist nadat hij verraadt de leden van de Task Force in de buurt van het einde van het spel. Vladimir Makarov, een voormalige protégé van Imran Zakhaev, fungeert als de primaire antagonist gedurende het grootste deel van het verhaal.
Ondanks de inspanningen van de United States Marine Corps en de Special Air Service, de Ultranationalists grijpen controle van Rusland en verklaren Imran Zakhaev een held en martelaar, het oprichten van een standbeeld van hem in het hart van het Rode Plein. Ondertussen, Vladimir Makarov, een van de voormalige luitenants Zakhaev's, begint een campagne tegen Europa door het plegen van terreurdaden in de loop van vijf jaar.
In Afghanistan, US Army Ranger Joseph Allen helpt bij het nemen van een stad uit opstandelingen.
Onder de indruk van capaciteiten Allen's, luitenant-generaal Shepherd werft hem in de "Task Force 141", een elite, multi-nationale contra-terrorisme-eenheid onder bevel Shepherd's. Ondertussen, twee andere leden van 141, John "Soap" MacTavish en Gary "Roach" Sanderson infiltreren een Russische luchtmachtbasis in het Tian Shan-gebergte op een ACS (Attack Analyse Systeem) module uit een neergestorte satelliet te halen.
Allen wordt later verzonden op een geheime missie in Rusland voor de CIA, de toetreding Makarov in een bloedbad van burgers bij de Internationale Luchthaven Zakhaev in Moskou.
Makarov is zich bewust van Allen's identiteit geweest en doodt hem tijdens de extractie, het verlaten van zijn lichaam om een oorlog tussen Rusland en Amerika vonk. Geïrriteerd door wat werd verondersteld om een Amerikaans-gesteunde terroristische aanval, Rusland wraak neemt met een enorme verrassing invasie op de Verenigde Staten na het omzeilen van het systeem voor vroegtijdige waarschuwing, waaruit blijkt dat de ACS module MacTavish en Sanderson hersteld was al aangetast voordat het ophalen. Sergean