N'dou zou later uitgegroeid tot een wereld zichzelf kampioen, en is nog nooit gestopt. Wereldkampioen: Op 11 oktober 2004 na slechts 20 gevechten nam hij Kelson Pinto (21-0) voor de vacante WBO Light Welterweigth titel. Cotto gestopt Pinto in de zesde naar zijn eerste wereldkampioenschap dat hij verdedigde zijn titel 6 keer claimen. De eerste van deze was afweer tegen Randall Bailey die werd gestopt op bezuinigingen op Bailey in de 6 ronde na twee keer gedaald.
2005 begonnen met een zware test tegen de voormalige WBO licht weltergewicht titlist DeMarcus "chop chop" Corley, die 29-3-1 was en was nog nooit gestopt. Cotto sloegen hem door TKO in ronde 5 en volgde dit met de wraak winnen Mohamad Abdulaev via TKO in ronde 9. 2005 Eindigde met een ander stilstand te winnen, dit keer meer dan eerder ongeslagen KO machine Ricardo Torres (28-0 (26)), Cotto nam zijn 0 via 7e ronde KO. Torres, net als veel van Cotto's slachtoffers, zou gaan om een wereld titel te winnen.
2006 Vervolg in dezelfde geest met een overwinning op Gianluca Branco die 36-1-1 was (enige verlies was via punten Aturo "Thunder" Gatti). Cotto hield hem in de 8e. Voordat geconfronteerd met een andere ongeslagen toekomstige wereldkampioen in de vorm van poeder ponsen Paul Malignaggi die een ongelofelijke 12 ronde pak slaag (veel te Malignaggi's respect) verliest op punten kostte.
Intensivering van weltergewicht: Cotto had moeite om het gewicht te maken op 140 en zo opgevoerd, rechtstreeks in een WBA weltergewicht titel vechten tegen een andere ongeslagen Puerto Ricaanse (en andere toekomstige wereldkampioen) in Carlos Quintana. Quintana was 23-0-0 met 18 KO's en komt uit een vervolgens carrière beste overwinning tegen Joel Julio (27-0-0) met een punten te winnen. Quintana werd getrokken na 5 eenzijdig rondes waardoor het 3-0 voor 2006 en 28-0 voor zijn carrière upto dan het winnen van een tweede wereldtitel.
Tussen 2005 en 2007 Cotto tegenstanders hadden een gecombineerd